Ngoài kẻ xấu làm trung tâm trò chơi, LEGO Marvel Super Heroes 2 còn mang đến những thế giới chưa từng khám phá trước đây để người chơi có thể du hành. Đối mặt với kẻ du hành thời gian bất hợp pháp Kang trong American Old West, giữa những kim tự tháp của Ai Cập cổ đại, trong một thành phố New York tương lai trong năm 2099, và thậm chí trên những đường phố của Sakaar, hành tinh mà Incredible Hulk đang chiếm giữ. LEGO Marvel Super Heroes 2 mang đến những vùng đất mới này trong thế giới mở rộng của Chronopolis. Bên cạnh Kang là một số những nhân vật kinh điển từ truyện tranh, như Peter Parker/Spider-Man với một loạt trang thiết bị khác nhau; Gwen Stacy trong hình thái Spider-Gwen; Eugene Thompson/Agent Venom; Howard the Duck; toàn bộ nhóm Guardians of the Galaxy; Bruce Banner/The Incredible Hulk; Steve Rogers/Captain America; Medusalith Amaquelin-Boltagon/Medusa; và sự kết hợp giữa Carnage với Venom, Carnom.