Cốt truyện của Injustice 2 lấy bối cảnh 5 năm sau sự kiện trong phiên bản tiền nhiệm Injustice: Gods among us. Trước đó trong Injustice God Among Us, Siêu Nhân, căm hận, cay đắng vì bản thân bị Joker lừa gạt, thao túng đến mức tự tay đánh tan thành phố Metropolis mà anh thề bảo vệ, giết chết chính Lois Lane, người mà anh yêu thương. Mù quáng trong hận thù, Siêu Nhân giết chết Joker rồi thành lập… chế độ độc tài toàn trị, thanh lọc toàn bộ tội phạm, kẻ xấu với cái giá là sự đàn áp, thanh trừng cũng như hi sinh tự do của cá nhân cũng như thế giới. Tuy nhiên sau đó đã bị Người Dơi, lãnh đạo phong trào kháng chiến gọi những vị anh hùng từ vũ trụ khác sang trợ lực và lật đổ chế độ độc tài trên của Siêu Nhân.